第二軍醫大院士候選人Hepatology文章

生物通報道：來自第二軍醫大學醫學遺傳學教研室，東方肝膽醫院等處的研究人員利用Arraystar lncRNA芯片（長鏈非編碼RNA芯片）對肝癌及癌旁組織進行系統性篩查，發現lncRNA-HEIH在乙型肝炎病毒（HBV）導致的肝癌（HCC）發生中起重要作用，這一研究成果發表在Hepatology。

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領導這一研究的是第二軍醫大學孫樹漢教授，孫樹漢教授現任第二軍醫大學遺傳學國家重點學科、基礎部醫學遺傳學教研室主任，全軍醫學遺傳學重點實驗室主任、遺傳研究所所長等，主要研究方向是分子遺傳學研究，發表科研論文多篇，先后承擔了國家“973”、“863”、自然科學基金重點項目、面上項目等多個課題。這項研究就獲得了國家自然科學基金（81071680, 30671920），和傳染病重點項目（2008ZX10002-018, 2008ZX10002-025）的資助。

據報道，長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）是一類本身不編碼蛋白、轉錄本長度超過200nt的RNA分子，但是它可以在多種層面上（表觀遺傳調控、轉錄調控以及轉錄后調控等）調控基因的表達。LncRNA起初被認為是基因組轉錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉錄的副產物，不具有生物學功能。然而，近年來大量研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質修飾，轉錄激活，轉錄干擾，核內運輸等多種重要的生物學過程，并且在腫瘤發生過程中有重要的調控作用。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是目前我國致死率居第二位的惡性腫瘤，侵襲力強，易轉移，預后差，五年預后存活率僅有10~20%。肝癌可由多種病因引起，乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是zui常見的潛在致病因子。因此，研究與發現新的肝癌特異的生物標志物和治療靶點是改善乙肝病毒型肝癌的臨床治療效果的有效途徑。

在這篇文章中，孫樹漢教授課題組利用Arraystar公司的LncRNA芯片對相應的肝癌和癌旁組織的LncRNA表達譜進行了比較，找到了一個在癌組織中特異高表達的LncRNA（lncRNA-HEIH）。結合病人生存時間等臨床數據進行關聯分析發現lncRNA-HEIH的表達水平可以作為病人生存時間的預測標志，并且與癌癥的復發有較高的相關性。lncRNA-HEIH的功能研究提示它在細胞周期調控中起重要作用，它可能通過與EZH2結合來招募PRC2，進而抑制下游靶基因的表達從而發揮其調控功能。這些結果表明lncRNA-HEIH有望成為病毒型肝癌的一個新的早期診斷標志或治療靶點。

研究人員首先通過LncRNA芯片實驗（LncRNA芯片實驗在康成公司完成）和RT-PCR驗證，在5例肝癌組織與5例癌旁組織樣本中找到了一個肝癌細胞高表達的LncRNA（lncRNA-HEIH），并且在大量樣本（50例肝癌和正常組織，20例肝硬化組織和正常肝組織）驗證了lncRNA-HEIH的特異性。通過基因共表達網絡圖和病人生存時間等臨床數據關聯分析，發現lncRNA-HEIH可以作為一個獨立的判斷HCC病人生存時間的預后指標。一般lncRNA-HEIH表達越高，HCC病人的預后越差。

然后研究人員對lncRNA-HEIH的功能展開了深入的研究。他們利用過表達技術（gain of function ）和RNAi技術（loss of fuction）發現lncRNA-HEIH能促進細胞增殖，在細胞周期調控過程中起重要作用。RNA免疫共沉淀和ChIP等實驗揭示了lncRNA-HEIH可以通過結合EZH2招募PRC2，進而抑制下游靶基因的表達，實現調控細胞周期的功能。這些結果提示在肝細胞癌癥發生過程中，lncRNA-HEIH可能是一個重要的調控“樞紐”。

這篇文章的研究成果具有重要的生物學意義和臨床應用價值：揭示了LncRNA在肝癌增殖過程中起重要的調控作用，并且通過功能實驗找到了LncRNA調控細胞增殖的機制，為研究肝癌的發生機理提供了一些新的線索和研究思路；另外，LncRNA-HEIH的表達水平能夠很好的預測肝癌的預后情況，有可能作為一直新型分子標記物用于肝癌的早期診斷。