重大發現！揭示兩種線粒體分裂方式

【資料簡介】

化學家安托萬-拉瓦錫（Antoine Lavoisier）在法國大革命期間被送上斷頭臺前不久，對稱為呼吸的生物能量產生過程做出了關鍵性的發現。他的見解之一是認識到，正如他所描述的那樣，呼吸是“只是碳和氫的緩慢燃燒，這類似于燈或點燃的蠟燭的工作方式，從這個角度來看，呼吸的動物是名副其實的易燃體，它們燃燒并消耗自己”。但是這種“燃燒”是如何在細胞中得到控制的呢？在一項新的研究中，瑞士研究人員報告了一些關于動物細胞呼吸的細胞器的意外發現。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。

在拉瓦錫時代之后大約150年，人們發現稱為線粒體的細胞器是這種燃燒發生的地方，而線粒體經常被稱為細胞的能量工廠。與燃燒一樣，呼吸也會造成相當大的損害，活躍的線粒體通常會出現缺陷。一些可能發生的最嚴重的損害是位于這種細胞器內的線粒體基因組發生突變。一種稱為線粒體自噬（mitophagy）的過程用于清除和降解受損的線粒體，是維持細胞穩態的一個關鍵機制。線粒體自噬的缺陷，特別是影響神經元等長壽命細胞的缺陷，與帕金森病和其他神經退行性疾病有關。

在線粒體自噬過程中，線粒體的受損部分通過線粒體分裂與它的健康部分分離開來。然而，損傷并不是線粒體分裂的原因。它也發生在細胞生長和細胞分裂期間。在這種情況下，細胞分裂產生的新的細胞屬性是利用分裂產生的線粒體來提供的。與損傷相關的分裂相比，細胞生長過程中的線粒體分裂是一個表示時機較好的標志。

有理由認為，不同的機制控制針對線粒體自噬和針對細胞生長的線粒體分裂。雖然已經有關于特定類型分裂的提示，但直到現在還缺乏明確的證據。絕大多數的線粒體分裂都需要DRP1蛋白。DRP1可以通過不同的方式被激活來驅動哺乳動物的線粒體分裂。這些方式包括：與線粒體DRP1受體（MFF、MID49、MID51和FIS1）相互作用；DRP1修飾（翻譯后修飾）；與肌動蛋白細胞骨架（肌動蛋白絲）或線粒體脂質心磷脂相互作用；以及與各種細胞器接觸，包括內質網（ER）、溶酶體和高爾基（以高爾基衍生囊泡的形式）。目前尚不清楚這些因素是導致單一的分裂途徑還是不同的分裂途徑。

這些作者利用超分辨率顯微鏡對線粒體分裂進行了仔細分析，并定義了兩種空間上不同的分裂類型。中區分裂（Midzone division）發生在這種細胞器的中心位置，而外圍分裂（peripheral division）則發生在線粒體的兩端（圖1）。這兩種分裂類型在猴子Cos-7細胞中發生的頻率相似，而中區分裂在小鼠新生心肌細胞中更為頻繁發生。

圖1.線粒體分裂的兩種途徑，圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x。

這些作者證明外圍分裂和中區分裂具有本質上不同的特性。中區分裂發生在具有健康線粒體特征的細胞器中---它們不顯示異常的跡象，如膜極化的減少或活性氧（ROS）水平的變化。相比之下，當這種細胞器的頂端出現了膜電位的降低和ROS的增加，它的其他部分明顯缺乏這些改變時，就會發生外圍分裂。此外，這種外圍分裂的較小產物往往缺乏復制性的DNA---這是不健康線粒體的一種標志。

這些發現表明，當線粒體受損時就會發生外圍分裂，并且是線粒體自噬的前兆。事實上，這些作者報告說，外圍分裂在暴露于各種細胞應激時增加，并與線粒體自噬的標志物的積累有關。相比之下，中區分裂在刺激細胞增殖的情形下增加。

這兩種類型的線粒體分裂都與DRP1的積累有關。然而，所涉及的其他分子角色也有差異。中區分裂與ER的接觸有關，并與通過ER結合的肌動蛋白聚合蛋白INF2進行的肌動蛋白絲聚合有關。此外，有數據表明，MFF在中區分裂中起作用，但在外圍分裂中沒有作用。外圍分裂與溶酶體接觸和FIS1有關。

這些作者的細致研究是有價值的，因為它清楚地表明，線粒體分裂的類型不止一種，從而能夠根據分裂的原因對分裂因素進行更細致的分析。此外，這項研究還提醒我們，在試圖繪制復雜的生物過程（如線粒體自噬）時，我們需要先走后跑。否則，我們對它們的理解可能會因為對導致它們的早期過程的不*掌握而受到阻礙。

這項研究也提出了令人興奮的問題。其他因素是否特異性地參與外圍分裂或中區分裂？在這方面，MID51和MID49特別令人關注，因為這項新的研究沒有提供有關它們所起作用的結論性結果。其他值得研究的因素包括心磷脂、高爾基體衍生的囊泡和DRP1的翻譯后修飾。另一個需要探討的問題是細胞類型特異性的差異是否做出了重大貢獻。

需要進一步考慮的一個值得關注的方面是，鈣、ROS和膜電位在經歷外圍分裂的線粒體的較小部分中的*區室化。分裂位點兩側的不同特征先前已在線粒體分裂中得到證實。

這種區室化的一個可能的機制是，線粒體內膜（包圍這種細胞器的兩層膜中的內層）在線粒體外膜之前進行分裂。然而，在線粒體內膜沒有獨立分裂的情況下，也有可能出現區室化現象。這一觀點得到了一個觀察結果的支持，即內膜的內折，即嵴（cristae），可以保持彼此不同的膜電位，即使它們在線粒體中非常接近。另一個需要考慮的問題是發生外圍分裂的線粒體中較小部分的鈣水平上升的來源。來自溶酶體的鈣轉移是一種可能性。

還有一些其他的謎團。FIS1在哺乳動物線粒體分裂中的作用一直是有爭議的。這些作者的研究工作提示著，FIS1是外圍分裂的DRP1受體，另一項研究也表明，FIS1是DRP1受體。然而，其他研究表明，FIS1的耗竭對分裂的影響很小，而且FIS1的其他功能已被描述。對這種明顯的矛盾有兩種解釋：一是對FIS1的其他研究是在不利于外圍分裂的情況下進行的；二是FIS1在外圍分裂中的作用可能是間接的。

其他需要考慮的是，在中區分裂過程中，線粒體的鈣水平沒有增加。以前的研究已表明，線粒體鈣的增加發生在類似于這些作者所描述的中區分裂事件之前。研究抑制線粒體鈣單向轉運體對中區分裂和外圍分裂的影響將是有趣的。最后一個問題是哺乳動物細胞中是否只有兩種線粒體分裂。考慮到大量的調節機制，這兩種分裂途徑的變體形式，或全新的分裂途徑，仍有可能有待發現。

參考資料：

Tatjana Kleele et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03510-6.

Rajarshi Chakrabarti et al. Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x.