解析出多巴胺受體D4的高分辨率結構

很多抗精神藥物通過結合到大腦中的多巴胺受體分子上發揮作用。作為一種神經遞質和化學信號，多巴胺在我們的經歷如何影響我們的行為中發揮著至關重要的作用。但是鑒于科學家們仍然不能夠理解腦細胞表面上的多種多巴胺受體之間的差異，這些藥物中的大多數會導致“混亂”：它們結合到多種不同的多巴胺受體分子上，從而導致嚴重的副作用，如運動障礙和病理性。

如今，在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、斯坦福大學和加州大學舊金山分校的研究人員解析出一種被稱作D4的特定多巴胺受體的高分辨率晶體結構，這種分辨率是迄今為止解析出的任何其他的多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體結構中zui高的。這一發現允許他們設計一種新的緊密地結合到D4受體上但不會結合到他們測試的其他320種受體上的化合物。相關研究結果發表在2017年10月20日的Science期刊上，論文標題為“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。論文通信作者為北卡羅來納大學教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth，以及加州大學舊金山分校的Brian K. Shoichet。

多巴胺受體D4（D4亞型）與注意力缺陷多動障礙（ADHD）、癌癥轉移，甚至勃起功能障礙相關。類似的多巴胺受體亞型在精神分裂癥、上癮、阿爾茨海默病、抑郁癥和帕金森病等疾病中發揮著至關重要的作用。然而，當前僅有少數靶向D4亞型的藥物，這就阻止人們區分D4和其他的多巴胺受體的特異性功能。

為了解析出D4受體的高分辨率結構，這些研究人員在三年多的時間里開展一系列實驗讓它形成結晶。他們讓D4受體分子溶解于基于水的緩沖液中，隨后緩慢地移除水分。隨后，為了確保它們是*靜止的以便對它們進行成像，他們采用了多種實驗技巧，從而在非常合適的條件下仔細地移除水分，直到它們緊緊地擠在一起形成晶體，接著利用X射線轟擊形成的晶體。結果就是獲得迄今為止*張超高分辨率的結合到抗精神病藥物奈莫必利（nemonapride）上的D4受體的結構圖。

接著，這些研究人員利用這種新的高分辨率結構和他們開發的計算建模程序，對60萬種化合物進行虛擬評估。一旦鑒定出10種候選化合物很可能是D4受體的結合物，他們就在實驗室中對它們進行實驗測試。

他們發現這10種化合物中的兩種結合到D4受體上，但是這種結合相對較為松弛。以這兩種化合物為起始點，他們經過反復實驗，設計和測試了幾十種新的可能更加緊密地結合到D4受體上的化合物。

zui終，通過調整化學鍵和離子相互作用，以及添加新的化學基團，這些研究人員鑒定出一種化合物UCSF924，計算機模擬結果表明它能夠非常緊密地結合到D4受體上。當在實驗室對這種化合物進行測試時，他們證實相比于初始的化合物，它能夠結合到D4受體上的強度增加了1000倍