早年畢業(yè)于清華大學(xué)的徐華強(qiáng)（H. Eric Xu）教授現(xiàn)任美國Van Andel研究所結(jié)構(gòu)科學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)中心主任，兼任*上海藥物研究所研究員。其研究組主要從事膜受體和核受體轉(zhuǎn)換的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能關(guān)系研究，獲得多項(xiàng)原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，近期徐華強(qiáng)教授在Cell出版社旗下的Structure雜志上發(fā)表題為“Couple Dynamics: PPARγ and Its Ligand Partners”的點(diǎn)評文章，介紹了PPARγ 及其配體研究的成果，指出這些成果將有利于基于PPARγ的治療糖尿病的藥物的開發(fā)。 過氧化物酶體增殖劑活化受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）是一個(gè)由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體（nuclear hormone receptor）超家族，與脂肪形成、免疫應(yīng)答以及脂質(zhì)和糖類代謝等生理過程密切相關(guān)，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物（TZDs）作用的靶分子，是近年來的研究熱點(diǎn)。 近期來自Scripps研究院等處的研究人員解析了PPARγ的配體動力學(xué)機(jī)制，他們指出配體結(jié)合過程并不是一個(gè)靜態(tài)的過程，其中涉及了多種復(fù)雜的動力學(xué)機(jī)制。一個(gè)靈活的配體在結(jié)合靶標(biāo)后，能變換其構(gòu)象，而蛋白也可以變換構(gòu)象和動力學(xué)來配合配體的結(jié)合。研究人員利用核磁共振NMR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PPAR能通過緩慢的構(gòu)想轉(zhuǎn)換，變換多個(gè)結(jié)合模式，以便配體結(jié)合。通過氫/氘交換NMR技術(shù)，以及定位研究，他們發(fā)現(xiàn)配體誘導(dǎo)受體的穩(wěn)定性和結(jié)合模式與配體應(yīng)答分級有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)說明配體和受體動力學(xué)能影響PPAR的分級轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 徐教授認(rèn)為這項(xiàng)成果指出了配體和受體的動力學(xué)構(gòu)型能影響配體依賴性PPARγ活性的分級，這將為設(shè)計(jì)基于PPARγ的抗糖尿病藥物設(shè)計(jì)提出新的思路。徐教授研究組近年來在脫落酸信號通路研究方面獲得了許多重要的成果，在2009年，徐教授就與朱健康教授在Nature雜志上發(fā)表了ABA受體研究成果，他們通過結(jié)構(gòu)比較和生化分析，確認(rèn)了PYL2–ABA–PP2C復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，以及分析了該復(fù)合物對ABA信號通路的啟動和關(guān)閉的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制。 之后成果不斷，去年徐教授研究組又接連報(bào)道了ABA信號通路中激酶和磷酸酶的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，從中發(fā)現(xiàn)激酶與ABA受體對磷酸化酶的識別有驚人的相似性；以及調(diào)控ABA信號通路激酶的自身激活機(jī)制。這些成果都將有助于推進(jìn)農(nóng)作物的基因工程及抗旱、抗鹽的藥物發(fā)現(xiàn)
