9202非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查指導(dǎo)原則

    為更好應(yīng)用非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法(通則1105)、非無菌產(chǎn)

品微生物限度檢査：控制菌檢査法(通則1106)及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則

1107)，特制定本指導(dǎo)原則。

非無菌藥品中污染的某些微生物可能導(dǎo)致藥物活性降低，甚至使藥品喪失療效，從

而對患者健康造成潛在的危害。因此，在藥品生產(chǎn)、貯藏和流通各個環(huán)節(jié)中，藥品

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格遵循GMP的指導(dǎo)原則，以降低產(chǎn)品受微生物污染程度。非無菌產(chǎn)品

微生物計數(shù)法、控制菌檢査法及藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)可用于判斷非無菌制劑及原

料、輔料等是否符合藥典的規(guī)定，也可用于指導(dǎo)制劑、原料、輔料等微生物質(zhì)量標(biāo)

準(zhǔn)的制定，及指導(dǎo)生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品微生物質(zhì)量的監(jiān)控。本指導(dǎo)原則將對微生物限

度檢查方法和標(biāo)準(zhǔn)中的特定內(nèi)容及應(yīng)用做進一步的說明。

1.非無菌產(chǎn)品微生物限度檢査過程中，如使用表面活性劑、滅活劑及中和劑，在確

定其能否適用于所檢樣品及其用量時，除應(yīng)證明該試劑對所檢樣品的處理有效外，

還須確認該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出（即無毒性），因此無毒性

確認試驗的菌株不能僅局限于驗證試驗菌株，而應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品中可能污染的微生

物。

2.供試液制備方法、抑菌成分的消除方法及需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)方

法應(yīng)盡量選擇微生物計數(shù)方法中操作簡便、快速的方法，同時，所選用的方法應(yīng)避

免損傷供試品中污染的微生物。對于抑菌作用較強的供試品，在供試品溶液性狀允

許的情況下，應(yīng)盡量選用薄膜過濾法進行試驗。

3.對照培養(yǎng)基系指按培養(yǎng)基處方特別制備、質(zhì)量優(yōu)良的培養(yǎng)基，用于培養(yǎng)基適用性

檢查，以保證藥品微生物檢驗用培養(yǎng)基的質(zhì)量。對照培養(yǎng)基由中國食品藥品檢定研

究院研制及分發(fā)。

4.進行微生物計數(shù)方法適用性試驗時，若因沒有適宜的方法消除供試品中的抑菌作

用而導(dǎo)致微生物回收的失敗，應(yīng)采用能使微生物生長的更高稀釋級供試液進行方法

適用性試驗。此時更高稀釋級供試液的確認要從低往高的稀釋級進行，zui高稀釋級

供試液的選擇根據(jù)供試品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)和菌數(shù)報告規(guī)則而確定，如供試

品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是lg需氧菌總數(shù)不得過103cfu,那么zui髙稀釋級是

1:103。

若采用允許的zui高稀釋級供試液進行方法適用性試驗還存在1株或多株試驗菌的回

收率達不到要求，那么應(yīng)選擇回收情況zui接近要求的方法進行供試品的檢測。如某

種產(chǎn)品對某試驗菌有較強的抑菌性能，采用薄膜過濾法的回收率為40%,而采用培養(yǎng)

基稀釋法的回收率為30%，那么應(yīng)選擇薄膜過濾法進行該供試品的檢測。在此情況

下，生產(chǎn)單位或研制單位應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性進行產(chǎn)

品的風(fēng)險評估，以保證檢驗方法的可靠性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

5．控制菌檢査法沒有規(guī)定進一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病

菌，確證的方法應(yīng)選擇已被認可的菌種鑒定方法，如細菌鑒定一般依據(jù)《伯杰氏系

統(tǒng)細菌學(xué)手冊》。

6.藥品微生物檢查過程中，如果藥典規(guī)定的微生物計數(shù)方法不能對微生物在規(guī)定限

度標(biāo)準(zhǔn)的水平上進行有效的計數(shù)，那么應(yīng)選擇經(jīng)過驗證的、且檢測限盡可能接近其

微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的方法對樣品進行檢測。

7.用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌檢査法要求。對用于創(chuàng)傷

程度難以判斷的局部給藥制劑，若沒有證據(jù)證明藥品不存在安全性風(fēng)險，那么該藥

品應(yīng)符合無菌檢査法要求。

8.藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中，藥用原料、輔料及中藥提取物僅規(guī)定檢查需氧菌總數(shù)、

霉菌和酵母菌總數(shù)。因此，在制定其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物污

染特性、用途、相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝及特性等因素，還需控制具有潛在危害的致病

菌

9.對于《中國藥典》2015年版制劑通則項下有微生物限度要求的制劑，微生物限度

為必檢項目；對于只有原則性要求的制劑（如部分化學(xué)藥品的：丸劑、口服片劑、

膠囊劑、顆粒劑），應(yīng)對其被微生物污染的風(fēng)險進行評估。在保證產(chǎn)品對患者安全

的前提下，通過回顧性驗證或在線驗證積累的微生物污染數(shù)據(jù)表明每批均符合微生

物限度標(biāo)準(zhǔn)的要求，那么可不進行批批檢驗，但必須保證每批zui終產(chǎn)品均符合微生

物限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。上述固體制劑若因制劑本身及工藝的原因?qū)е庐a(chǎn)品易受微生物污

染，應(yīng)在品種項下列出微生物限度檢査項及微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。

10.制定藥品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時，除了依據(jù)“非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則

1107)”外，還應(yīng)綜合考慮原料來源、性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件、給藥途徑及微生物污

染對患者的潛在危險等因素，提出合理安全的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，如特殊品種以zui小

包裝單位規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn)。必要時，某些藥品為保證其療效、穩(wěn)定性及避免對患者的

潛在危害性，應(yīng)制定更嚴(yán)格的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，并在品種項下規(guī)定。