盡管全基因組測序的費用正在下降，但外顯子組測序仍是一項研究孟德爾疾病的好技術，研究人員如是說，他們*次使用外顯子組測序鑒定出一種罕見病中的新生（de novo）、顯性突變。
研究人員使用這種方法來鑒定Schinzel-Giedion綜合征中的致病突變，Schinzel-Giedion綜合征是一種導致嚴重的智力缺陷、腫瘤高發以及多種先天性畸形的罕見病。大部分患病個體在10歲前死亡。
研究者通過捕獲四個患病嬰兒的外顯子組，并測序，文章發表在上個月的《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上。在所有四個病例中，他們都發現了SETBP1基因的雜合突變，而他們又利用Sanger測序對嬰兒父母的SETBP1基因進行驗證，發現這種突變在父母身上不存在，這暗示Schinzel-Giedion是一種由新生突變引起的顯性罕見病。研究人員利用Sanger測序鑒定出另外八個病例中相同基因的突變。
“這個突變在父母身上不存在，并且它也未在正常個體的其它地方發現。因此它與疾病有很強的關聯，”文章的*作者，內梅亨大學（Radboud University）人類遺傳學系的助理教授Jorvis Veltman告訴In Sequence。“目前，我們已經發現12個在特定位點有突變的患者。”
一些研究顯示，外顯子組測序能用于鑒定孟德爾疾病中的隱性遺傳突變。例如，冷泉港實驗室的研究人員利用外顯子組測序鑒定出Joubert綜合征的致病突變，而華盛頓大學的研究小組利用外顯子組測序定位了米勒綜合征的疾病基因（系統生物學研究所的研究人員還通過全基因組測序獨立地證實了這些基因）。
美國國立人類基因組研究院負責大規模測序的項目主管Lu Wang認為，內梅亨的研究發現了新生顯性突變，是“外顯子組測序應用的不錯擴展”，她本人與這項研究沒有關系。“這讓不斷增加的外顯子組測序所鑒定的疾病列表又增加了一項。”
研究人員使用SureSelect和SOLiD對四位患者的外顯子組進行測序，平均覆蓋度為43倍，讀長為50 bp，每個個體產生了2.7-3 GB可作圖的序列數據。他們在每個個體中鑒定出5,351個非同義SNP。他們聚焦于全部四位患者都攜帶變異體的12個基因，zui終將候選基因縮小至1個。
由于Schinzel-Giedion早已被認為是由新生顯性突變引起的，因此縮小候選基因的列表就與隱性遺傳疾病略有不同。研究人員尋找不存在與父母中的雜合變異體，而不是尋找每位親本攜帶一個等位基因的純合變異體。
一方面，Veltman表示，尋找雜合變異體要略微棘手一些，因為個體攜帶的雜合變異體比純合變異體要多得多。但另一方面，他認為，由于突變被認為是顯性的，那么與dbSNP和其它正常變異體的目錄比較要容易一些。Veltman表示，對于隱性突變，常常有存在于正常的健康個體中的可能性，因此，當你使用dbSNP來縮小候選變異體時，你可能不知不覺地排除了致病突變。而對于顯性突變，這種可能性要小得多。
Veltman認為，致病突變的鑒定有可能讓臨床醫生進行疾病的產前檢測，同時為有著相似表型的其它疾病提供了線索。例如，Schinzel-Giedion的一個特征是神經上皮腫瘤的高發——此腫瘤會影響感覺和中樞神經系統。Veltman表示，他們正在研究此疾病中的基因，看它是否相關。
Veltman還提到，另一個有趣的發現是SETBP1基因的所有突變都發生在12 bp內。這是不尋常的，暗示突變有著功能獲得的影響，改變了蛋白的功能，Veltman表示如果其它相關疾病也被那個基因的突變所影響，他預計那些突變將會是更加難以捉摸。因此，就神經上皮腫瘤而言，他們正在尋找此基因的12 bp片段以外的突變。
除了研究其它更常見綜合征中基因的影響，Veltman表示研究小組正在對更多孟德爾疾病以及更復雜的疾病如智力缺陷和孤獨癥進行測序。
一些人認為，全基因組測序費用的下降將讓外顯子組測序很快過時。然而，Veltman表示他的研究小組計劃繼續在SOLiD平臺上使用外顯子組測序。
